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FLORA INTESTINAL, PROBIÓTICOS Y LUCHA CONTRA LA ENFERMEDAD DEL ALZHEIMER.

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Bacillus subtilis y la lucha contra la enfermedad de Alzheimer
Los resultados experimentales obtenidos en el modelo animal Caenorhabditis elegans, demuestran que B. subtilis retrasa el envejecimiento natural de las neuronas en más de un 50 % y mejora simultáneamente las respuestas conductuales (comportamiento ante estímulos positivos y negativos externos, motilidad, fecundación, respuesta y resistencia al estrés) en nematodos de edad avanzada. Dado que el envejecimiento es el principal factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, el paso siguiente fue investigar si el efecto antienvejecimiento de B. subtilis también podría proteger contra las manifestaciones clínicas del Alzheimer en modelo animal.

B. subtilis detuvo o retrasó de manera significativa la parálisis en cepas transgénicas de C. elegans que expresaban en células musculares al péptido Aβ del Alzheimer. B. subtilis también mejoró significativamente las respuestas conductuales de cepas transgénicas de C. elegans con distribución pan-neuronal (es decir por todas las neuronas) del péptido Aβ y extendió la expectativa de vida de gusanos transgénicos expresando proteínas típicas del Alzheimer a niveles similares observados en animales sanos de tipo salvaje, es decir que B. subtilis previno o impidió el desarrollo de las manifestaciones del Alzheimer en el modelo animal utilizado.

B. subtilis es un miembro probiótico de la microbiota intestinal humana y por los resultados de las investigaciones puede indicarse que también se trataría de un psicobiótico, es decir, un probiótico que beneficia el comportamiento del individuo y combate los trastornos nerviosos y del cerebro. Los psicobióticos modulan las funciones cerebrales a través del eje intestino-cerebro; pueden alterar la composición de la microbiota intestinal, influir en la comunicación del sistema inmunológico con las neuronas, modificar los neurotransmisores producidos por la persona y / o sintetizar neurotransmisores de novo.

El fracaso de los más de 100 ensayos clínicos llevados a cabo hasta la fecha por las grandes empresas multinacionales farmacéuticas para el combate del Alzheimer con medicamentos que se dirigían selectivamente a los agregados del péptido tóxico Aβ del SNC ha conducido a los investigadores y clínicos a considerar otras hipótesis y terapias. ¿Se podrían usar probióticos (psicobióticos) en personas sanas de cualquier edad para ayudar a prevenir el Alzheimer y en pacientes ya enfermos combatir la enfermedad? En un informe reciente, probióticos lácticos tomados diariamente durante un corto período de tiempo (12 semanas) produjeron una mejora moderada pero significativa en algunos estados metabólicos y en los puntajes del Mini-Mental State Examination de adultos mayores de 60 a 95 años de edad. Este estudio demostró por primera vez la posibilidad de que el microbioma intestinal, habitado por billones de microorganismos, pueda modularse mediante intervenciones dietéticas con bacterias probióticas (psicobióticas) para combatir la enfermedad de Alzheimer.

¿De qué manera B. subtilis podría combatir al Alzheimer?
La comprensión sobre la etiología de la enfermedad de Alzheimer es sumamente incompleta, y este hecho podría deberse a que la mayor parte de la información sobre la etiología de la enfermedad proviene de las formas de Alzheimer familiar o genético (relacionado con la herencia desde los padres de mutaciones genéticas), que representa una proporción menor de los casos de Alzheimer. La etiología del Alzheimer es multifactorial y compleja; implica múltiples vías redundantes distintas y superpuestas de daño neuronal. En este sentido, una característica común de los ensayos clínicos fallidos es que, independientemente de sus objetivos individuales, todos se basaron en la creencia de que la patología del Alzheimer emana de una sola proteína: el péptido Aβ (conocida como la hipótesis de la cascada amiloide para el inicio o causa de la enfermedad). Por lo tanto, si B. subtilis solo se dirigiese contra el péptido Aβ, probablemente no constituiría una herramienta terapéutica valiosa para prevenir y combatir a la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los estudios con B. subtilis, sugieren al menos tres escenarios posibles diferentes (pero superpuestos y simultáneos) sobre cómo B. subtilis podría emplearse como miembro de la flora intestinal para prevenir o tratar el Alzheimer.

Evidentemente, un arma que B. subtilis utilizaría para ayudar a combatir al Alzheimer es el efecto antienvejecimiento que produce este probiótico a través de la regulación negativa y la regulación positiva de la vía IILS y el proceso de restricción dietaria (RD): ~ 90% y ~ 10%, respectivamente. En el modelo animal utilizado, C. elegans, la vía IILS está bajo el control del receptor de señal DAF-2 relacionado con nutrientes, en el cual sus targets o blancos son, el factor de transcripción FOXO / DAF-16 y el factor de choque térmico HSF-1. Ambos factores de la transcripción (es decir que regulan la expresión génica) juegan un papel crucial en la expresión de numerosos genes involucrados en la extensión de la expectativa de vida del animal. La restricción dietaria, RD, (también llamada restricción calórica, RC), consiste en una condición de ingesta calórica reducida (es decir ingerir un poco menos, alrededor de un 20 % menos, de las calorías recomendadas todos los días) de manera continua y sin interrupciones durante toda la vida. Esta práctica, mejora la longevidad y protege contra la proteotoxicidad mediante un mecanismo (distinto de la señalización reducida de IILS) que requiere la activación de HSF-1. Ambas rutas de longevidad (IILS y RD) regulan la expresión de genes involucrados en la protección contra el estrés oxidativo, la inflamación, las infecciones microbianas y la producción de numerosas proteínas con actividad de chaperona o de mantenimiento de la integridad de la homeostasis proteica contra la proteotoxicidad. Todos estos efectos antienvejecimiento promovidos en modelo animal por B. Subtillis, abren la posibilidad de que tal bacteria probiótica, pudiese llegar a proteger contra los factores de riesgo ambientales y no hereditarios que están asociados con el desarrollo de Alzheimer.

La segunda vía por la cual B. subtilis podría ayudar a combatir a la enfermedad de Alzheimer es a través de la producción del pentapéptido del quórum sensing CSF (también llamado PhrC). Este pentapéptido (formado por 5 aminoácidos) desempeña un papel crucial en la organización de la comunicación de célula a célula en procesos vitales de B. subtilis con sus hospedadores. In vitro, este pentapéptido es internalizado a través de proteínas transportadoras de cationes orgánicos de mamíferos (del tipo OCTN2), donde induce la producción de proteínas de choque térmico (“heat shock proteins”) tipo chaperona Hsp27 y las vías de supervivencia celular p38 MAPK y AKT. Esta inducción conduce a la protección celular contra el estrés oxidativo, proteínas mal plegadas y pérdida de la función de barrera. In vitro, Hsp27 actúa como una chaperona que inhibe la agregación de proteínas y repara las proteínas mal plegadas, acciones que aseguran el replegamiento correcto de las proteínas, previniendo de la proteotoxicidad (causa de Alzheimer) en favor de la homeostasis o equilibrio proteico. Hsp27 también activa el complejo de proteasoma para acelerar la degradación de proteínas irreversiblemente desnaturalizadas o aberrantes como el péptido tóxico Aβ y la alfasinucleínas, proteínas marcadoras del Alzheimer y el Parkinson, respectivamente. Diversos análisis proteómicos mostraron que existe un mapa complejo de alteraciones de proteínas en la enfermedad de Alzheimer. Estos hallazgos indican que el Alzheimer es más que una Aβopatía o taupatía, sino que en realidad es una proteopatía. En este sentido, la expresión de HSP protectores (es decir, Hsp27 y otros chaperones) y vías de supervivencia, incluido el quórum sensing probiótico (es decir producido por el pentapéptido CSF), podrían mantener los oligómeros Aβ y otras proteínas aberrantes relacionadas con el Alzheimer, en concentraciones sub-tóxicas.

La tercera vía que B. subtilis podría utilizar contra el Alzheimer es la producción de natoquinasa, una serin-proteasa producida por esta bacteria probiótica. Esta proteasa se encuentra en la comida japonesa fermentada natto, y otras proteasas similares a la natoquinasa probablemente también se encuentran en otros alimentos fermentados funcionales de origen asiático y africano. La natoquinasa posee una gran popularidad como agente que degrada la fibrina y disuelve los coágulos. La natoquinasa es absorbida a través del tracto intestinal humano, e in vitro puede degradar los oligómeros Aβ del Alzheimer. Los oligómeros Aβ (Aβ1-42 y Aβ1-40) se forman y depositan en el SNC, así como en las células epiteliales intestinales y el sistema nervioso entérico. Por lo tanto, la natoquinasa producida intestinalmente (y el CSF mencionado anteriormente) poseen la potencialidad de ayudar a disminuir los oligómeros de Aβ. Este fenómeno es importante porque los oligómeros Aβ intestinales interactuarían con las células inmunes y las neuronas entéricas para ser (al menos en parte) responsables de las disfunciones gastrointestinales en personas que aún no manifiestan síntomas clínicos del Alzheimer.

Además, el péptido Aβ intestinal co-localiza con la lipoproteína ApoB, y en ratones de laboratorio de tipo salvaje, es decir normales y saludables pero, alimentados con una dieta rica en ácidos grasos saturados, se encontraron depósitos del complejo ApoB::Aβ en el cerebro, datos que sugieren que los complejos proteicos de ApoB::Aβ producidos en el intestino podrían llegar al SNC, atravesar la barrera hematoencefálica y depositar al péptido tóxico Aβ directamente en el cerebro. Este suministro intestinal del péptido Aβ al cerebro podría tener implicaciones desconocidas en el empeoramiento, aceleración y / o activación de la enfermedad de Alzheimer en el ser humano. Hay dos lecciones importantes obtenidas de los ensayos clínicos fallidos dirigidos contra agregados de Aβ localizados en el SNC. Primero, una terapia eficaz contra la enfermedad de Alzheimer debe incluir más de un target o blanco para disminuir la incidencia de los múltiples factores de riesgo de aparición y progresión de la enfermedad. En segundo lugar, estas estrategias deberían realizarse en etapas muy tempranas de la enfermedad, incluso antes de que comiencen los síntomas de neurodegeneración.

MODELO DE TRABAJO PROPUESTO SOBRE CÓMO BACILLUS SUBTILIS PODRÍA COMBATIR LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y OTRAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS DE LOS SERES HUMANOS:

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