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LOS PROBIÓTICOS Y LA LONGEVIDAD SALUDABLE: Una ayuda potencial para la prevención y combate de la enfermedad de Alzheimer

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GENERALIDADES Y ORIGEN DE LA ENFERMEDAD: La enfermedad de Alzheimer es actualmente la enfermedad neurodegenerativa más prevalente en todo el mundo. Cada seis/siete segundos, se diagnostica un nuevo caso de Alzheimer y se espera que el número total de individuos con Alzheimer aumente a 114 millones para el año 2050. La histopatología de la enfermedad se define por el depósito de placas seniles extracelulares del péptido amiloide-β (Aβ) y marañas u ovillos neurofibrilares intracelulares de la proteína Tau hiperfosforilada, formados a consecuencia de la aparición primero del péptido amiloide-β. La agregación de ambas proteínas mal o incorrectamente plegadas conduce a la pérdida sináptica y al deterioro neuronal principalmente en la corteza cerebral, el hipocampo y el sistema límbico. Sorprendentemente, la proteína precursora del péptido β- amiloide tóxico (Aβ42) es una proteína normal de nuestro organismo denominada AβPP. Bajo condiciones fisiológicas normales, la proteína normal AβPP es procesada por alfa-secretasas dentro del dominio Aβ, una acción que impide la formación de agregados amiloides tóxicos(ruta no amiloidogénica). Esta proteína AβPP procesada, desempeña un papel importante y fisiológico en el transporte de colesterol. La proteína AβPP se encuentra presente en las membranas de células de diferentes tipos, se encuentra presente no solo en las neuronas (en el sistema nervioso central, SNC, y en las neuronas del denominado segundo cerebro que tapizan nuestro tracto gastrointestinal, sino también en las membranas de las células epiteliales del intestino entre otros tipos de células. Bajo otras condiciones, por ejemplo en presencia de infecciones microbianas, envejecimiento, exposición a agrotóxicos, estrés oxidativo, procesos inflamatorios a nivel intestinal; la proteína AβPP es procesada no por la alfa-secretasa sino que es procesada secuencialmente por beta- y gamma-secretasas, lo que da como resultado la liberación del péptido tóxico Aβ en el espacio extracelular de las neuronas y de células del epitelio intestinal.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA ENFERMEDAD: En las primeras etapas del Alzheimer, hay una pérdida de la memoria de corto plazo y, a medida que la enfermedad progresa, los pacientes muestran problemas de lectura, habla y pensamiento lógico. Durante las últimas etapas del Alzheimer, hay manifestaciones neurológicas más graves, como depresión, agresión y psicosis, que combinadas hacen que el paciente sea completamente dependiente de sus familiares, círculo íntimo y acompañantes profesionalizados. Se trata de una enfermedad desvastante no solo para el paciente sino también para quienes lo rodean. Existen dos formas principales de presentación de la enfermedad de Alzheimer: la forma genética (menos frecuente), en la cual los individuos portan mutaciones ligadas a la enfermedad, autosómicas dominantes. Esta forma de Alzheimer genético (o hereditario) se presenta con síntomas clínicos durante la sexta o quinta década de vida (o antes) de la persona, es decir a muy temprana edad. La otra forma de presentación de la enfermedad de Alzheimer, es la “esporádica”, que no necesariamente fue heredada de los padres, sino que es multifactorial. El Alzheimer esporádico aparece después de la séptima década de edad, y representa la forma más abundante de la enfermedad (aproximadamente el 95% de todos los casos).

La aparición de los agregados del péptido Aβ en el SNC (en el cerebro) representa el sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer, pero su causa o etiología no es única, sino más bien multifactorial y compleja. Se cree que la aparición del Alzheimer en personas sexagenarias, en ausencia de mutaciones heredadas y ligadas a la enfermedad, se debe a la acción de diferentes factores perjudiciales. Por ejemplo: contaminación ambientales, exposición a agroquímicos, metales pesados, infecciones, estrés oxidativo, dieta inapropiada, alienación social y otros factores que han ido operando de manera colectiva y progresiva a lo largo de la vida de un individuo para permitir una formación progresiva de placas Aβ en el SNC y otros sitios del cuerpo (p. ej., en células epiteliales y neuronas endocrinas). Por ello puede afirmarse que el Alzheimer antes de manifestarse y ser diagnosticado clínicamente, comenzó su proceso en el cuerpo de la persona décadas antes de manifestarse clínicamente, y muy probablemente este inicio del Alzheimer silencioso haya comenzado a nivel del intestino de la persona al igual que el origen intestinal de la enfermedad de Parkinson, tema a tratar en otro próximo número de este suplemento sobre nutrición saludable.

El aumento de la expectativa de vida y su efecto no deseado: el Alzheimer
Durante el siglo XX, la esperanza de vida humana aumentó dramáticamente desde aproximadamente 43 años a 80 años. Si bien es cierto que siempre a lo largo de la historia de la Humanidad existieron personas que llegaban a vivir 80 años de edad, y más (por ejemplo Matusalén), también es cierto que su número, es decir la cantidad de personas que llegaban a esas edades longevas eran las menos. En la actualidad es totalmente común que una persona alcance o espere alcanzar la edad de 80 años y más aún. Este aumento en la esperanza de vida y el aumento de la cantidad de gente de llega a edades avanzadas, se ha producido gracias a la mejora de la calidad de vida y la profilaxis médica. Hace un siglo atrás, allá por el año 1918, el mundo estaba azotado por una epidemia de gripe, denominada Gripe Española. Esta enfermedad aniquiló (mató) en solo 3 años una cantidad de personas que ronda, según la fuente, entre 60 y 80 millones. La Gripe Española mató a más personas que todas las guerras que han existido a lo largo de la historia de la humanidad. Fijémonos, cuánto han avanzado las medidas de higiene, profilaxis médica y medicamentos que las últimas dos epidemias que tuvimos a nivel mundial fueron la Gripe A y el Ébola. Entre ambas epidemias, el número total de muertos fue inferior a 50.000, un número de muertos aún grande pero muy inferior al número de víctimas producidas por la Gripe Española cien años atrás. Hace cien años, la cantidad de centenarios (personas con más de 100 años de edad) era muy baja, menos de mil. Hoy Japón tan solo alberga casi 70.000 centenarios y se espera que hacia fines del presente siglo, la cantidad de centenarios sea de decenas de millones de personas.

Desafortunadamente el tremendo aumento en la proporción de la población de edad avanzada en todo el mundo, lleva a un nuevo problema y reto a la vez para la Medicina, ya que el envejecimiento es el principal factor de riesgo para el inicio de la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia. La esperanza de vida promedio alcanzará aproximadamente 120 años dentro de los próximos 50 años, y se espera que al menos el 50% de las personas nacidas en países de altos ingresos en 2007 todavía estén vivos para el año 2110. Estas predicciones indican que millones de centenarios (incluyendo nuestros hijos, sobrinos y nietos pequeños) estarán vivos a fines del siglo XXI, con un aumento proporcional en la aparición de trastornos seniles, incluida la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, Parkinson). Actualmente no existe una cura o medicamento que evite el inicio de la enfermedad de Alzheimer o su progresión, y hoy en día solo se están usando inhibidores de la acetilcolinesterasa y algunos otros medicamentos para aliviar los síntomas de la enfermedad, pero no su evolución. Muchos informes muestran los efectos beneficiosos de diferentes drogas sintéticas y extractos de plantas o sus componentes contra la enfermedad de Alzheimer. Estos compuestos candidatos se dirigen principalmente al péptido Aβ y muestran activación de α-secretasa, inhibición de β / γ-secretasa, formación de oligómeros anti-Aβ o efectos de neurotoxicidad inducida por anti-Aβ, además de anticuerpos monoclonales anti-oligómero Aβ. Sin embargo, los mecanismos de acción y seguridad para la mayoría de estas moléculas candidatas dirigidas contra la enfermedad de Alzheimer siguen sin estar claros y, lo que es más importante, aquellos que alcanzaron la evaluación en ensayos clínicos en humanos han fallado o no tienen beneficios clínicos estadísticamente significativos. Una posible razón de este fiasco es que la enfermedad de Alzheimer es muy compleja, y no es solo una amiloidopatía. De hecho, el Alzheimer con frecuencia involucra otras disfunciones del sistema de proteínas (proteopatía) para las cuales el envejecimiento es el factor desencadenante clave.

Estudios científicos recientes, sugieren que la extensión de la expectativa de vida (extensión de la longevidad), producida por inactivación genética o interferencia por ARN de genes clave relacionados con la longevidad (vía de señalamiento de péptidos semejantes a la insulina, restricción dietaria o calórica, ruta JNK, MAPK, autofagia, y otras rutas) puede retrasar la aparición de daño neurodegenerativo en diferentes modelos animales como el nematodo Caenorhabditis elegans, ratas, ratones y monos. Sin embargo, estas intervenciones genéticas extremas (terapia génica, inactivación génica, tecnología CRISPR) están en etapas tempranas de desarrollo y no podrían extenderse durante el futuro cercano a pacientes con Alzheimer o con riesgo de desarrollar la enfermedad.

Probióticos, Bacillus subtilis y la prevención y combate del Alzheimer.
Los probióticos son microorganismos vivos, principalmente bacterias, que consumidos en las cantidades recomendadas, y arribando vivos a sus sitios de acción (por ejemplo el intestino de la persona), producen efectos beneficiosos sobre la salud del consumidor. En particular, aquellos probióticos que producen efectos beneficiosos sobre la salud mental de las personas, previniendo y/o combatiendo enfermedades del cerebro ya sean estas de origen genético, metabólico o psíquico, se denominan psicobióticos. Hace dos años, en trabajos publicados en revistas científicas de renombre se informó, por primera vez, que diversas cepas o variantes de Bacillus subtilis, una bacteria formadora de esporas y probiótica en humanos, formaban a nivel intestinal biofilms o biopelículas beneficiosas robustas y duraderas, que aumentaban la longevidad saludable en el animal modelo C. elegans. Este gusano, muy pequeño (1 mm de longitud) y completamente transparente, tiene un tiempo de vida promedio menor a los 20 días, pero cuando B. subtilis se encontraba en su intestino logra vivir un 53 % más de tiempo. Si bien existen diferencias entre este nematodo y el ser humano, también es cierto que la red genética que regula la longevidad de C. elegans se encuentra muy conservada a lo largo de la evolución y en el Hombre la misma no es muy diferente a la del nematodo. Por ello C. elegans constituye uno de los modelos experimentales más utilizado en el mundo para el estudio de las bases genéticas y moleculares de la longevidad humana y sobre las maneras de extenderla de manera saludable a las personas. Los estudios genéticos sobre C. elegans, iniciados a mediados de 1970, han dado lugar a varios premios Nobel en Medicina y al surgimiento durante los últimos 5 años de decenas de empresas privadas en Europa, Asia Y EE.UU. dedicadas al desarrollo de terapias y productos que tratan de prolongar la expectativa de vida del ser humano. Por ello, aunque de ese (50 – 55) % de extensión de la expectativa de vida sana obtenida con B. subtilis en C. elegans, sólo se logre extrapolar al ser humano un porcentaje del mismo, esto significará más tiempo) de vida para la persona y más vida saludable durante ese tiempo extra ganado, plazo durante el cual podría aparecer un nuevo medicamento o tratamiento para la afección de la persona.
Este efecto de prolongación de la vida saludable de C. elegans mediado por B. subtilis se canaliza principalmente a través de una regulación fisiológica y reversible de la vía de señalización IILS de los péptidos similares a la insulina y el factor de crecimiento de insulina-1 (IGF-1). Llamativamente, la mayoría de los centenarios japoneses y hebreos que viven actualmente poseen variantes del receptor IILS (es decir, receptor IGF-1) con actividad disminuida, observaciones que validan la importancia de la señalización de insulina / IGF-1 en la extensión de la expectativa de vida y destacan su posible participación en la prevención del Alzheimer ya que al prevenirse el envejecimiento, se prevendría al mismo tiempo de esta enfermedad neurodegenerativa y otras como el Parkinson y demencias en general.